胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是颅内最常见且致死率最高的原发性恶性肿瘤之一。由于其高度的异质性、强侵袭性以及对常规放化疗的耐受，GBM患者总体预后极差，临床治疗面临严峻挑战。溶瘤病毒具有肿瘤选择性高、可重塑肿瘤微环境并激活抗肿瘤免疫等优势，已在多项临床研究中展现出延长GBM患者生存期的潜力。然而，溶瘤病毒疗法目前仅对约20%的GBM患者显著有效，提示亟需攻克溶瘤病毒耐药性以制定更高效的治疗策略。

为进一步提升疗效并克服耐药，实验室立足临床需求，从数千种生物活性化合物库中筛选出一种靶向富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）的小分子抑制剂。该抑制剂不仅具备优异的血脑屏障穿透能力，且能显著增强溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV）在耐药型GBM细胞中的溶瘤活性。研究表明，LRRK2抑制剂可作为oHSV的“广谱增效剂”，显著促进病毒在耐药型GBM细胞内的复制、扩散与杀伤效应，并在患者来源异种移植（PDX）模型及原位移植瘤模型中显著提升治疗效果。

机制研究揭示，LRRK2通过与STAT1相互作用并促进其Y701位点磷酸化，进而激活非干扰素依赖型的宿主抗病毒通路。LRRK2抑制剂能够阻断这一信号转导过程，削弱肿瘤细胞的固有防御，从而为病毒营造更有利的复制微环境。此外，进一步研究证实，GBM组织中LRRK2的高表达与oHSV杀伤敏感性的显著下降密切相关。这一发现提示，LRRK2表达水平可作为预测溶瘤单纯疱疹病毒疗法临床获益的潜在生物标志物。上述研究成果系统阐明了LRRK2抑制剂增强溶瘤病毒疗效的分子机制，为临床开发“LRRK2抑制剂联合溶瘤病毒”这一新型策略以治疗难治性GBM提供了重要的理论支撑与科学依据。

图 LRRK2调控宿主抗病毒通路并影响GBM对oHSV敏感性的作用机制

总而言之，该研究综合运用生物信息学分析、分子免疫学技术及体内外实验，系统证实了靶向抑制LRRK2能有效克服GBM对oHSV的耐药性，并深入揭示了其调控病毒疗效的关键分子机制。研究成果不仅为“溶瘤病毒联合LRRK2抑制剂”新型治疗策略的临床转化奠定了理论基础，也为胶质母细胞瘤的精准溶瘤治疗开辟了新方向。值得注意的是，该研究具有显著的临床转化价值：此前，实验室自主研发的溶瘤单纯疱疹病毒（rHSV-APD1）已获批开展临床试验，在北京天坛医院开展的针对GBM的I期临床试验已初步证实其良好安全性与有效性。该研究所阐明的LRRK2抑制剂与oHSV的协同增效机制，可直接指导后续临床试验中的患者分层及联合用药方案设计，有望显著提升该疗法在患者中的响应率，推动GBM治疗向精准医疗迈进。

近日，该研究成果以题为“Targeting leucine-rich repeat kinase 2 overcomes resistance to oncolytic herpes simplex virus-based therapies in glioblastoma”的研究论文在线发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。实验室秦雅宁、梁芷萁、余梦芹、林南倩、王乃禛、黄宣科、陈师为该论文的共同第一作者。实验室夏宁邵、黄承浩、林超龙，厦门大学附属第一医院谭国伟为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家科技部国家科技重大专项、国家自然科学基金及中央高校基本科研业务费专项资金的资助与支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70132-9