戊型肝炎病毒（HEV）是全球急性病毒性肝炎的主要病因之一，每年造成约2000万感染、330万有症状病例、7万死亡以及3000例死胎。研究显示人群中大约八分之一的人既往感染过HEV，尤其在亚洲和非洲等地区血清流行率普遍超过25%。尽管动物实验已证实自然感染诱导的抗HEV IgG抗体可有效防止再感染，但在人类中，受限于样本量小、随访时间短或缺乏系统性监测等因素，这种自然感染抗体的保护作用、持续时间以及抗体与保护作用的量效关系长期缺乏高质量证据。

为探究该问题，实验室基于此前在江苏省东台市开展的戊肝疫苗（Hecolin^®）III期临床试验免疫原性亚组中的长期血清学随访数据进行探索分析，系统评估自然感染抗体对HEV再感染及戊型肝炎的保护作用（图1）。免疫原性亚组中对照组受试者接种的是乙肝疫苗，体内的戊肝抗体由自然感染诱导产生，而前后相邻两份血样的抗体变化情况可用来评估是否发生HEV感染，因此该队列可用来评估自然感染抗体的保护作用。最终，研究纳入7032名具有基线抗体数据的受试者，根据基线HEV IgG抗体状态分为血清阳性（n=3194）和血清阴性（n=3838）两组，并根据不同研究终点和采血间隔设立三个分析集进行评估，包括：（1）疾病终点分析集（DE-A，n=7032），用于评估队列10年随访期间针对戊型肝炎疾病或住院的保护作用；（2）感染终点总体分析集（OI-A，n=6743），覆盖0～103个月内的所有HEV感染事件，相邻两份血样之间的间隔时长不作限制；（3）感染终点精确分析集（PI-A，n=6369），聚焦0～55个月内配对血样间隔时长≤13个月的HEV感染事件。HEV感染定义为配对或相邻的两份血清样本中抗HEV IgG浓度出现至少4倍升高，而临床戊型肝炎则是通过服务于整个III期临床试验及10年延续性观察的肝炎主动监测系统捕获，最终结合症状、ALT升高（≥2.5倍正常上限）及至少两项实验室指标（HEV RNA阳性、IgM阳性或IgG≥4倍升高）确诊。

图1 研究设计和分析数据集

结果显示，自然感染抗体针对HEV感染的保护效果在50%～60%左右并可维持长期稳定。在PI-A的55个月随访中，血清阳性者的HEV感染率为0.8/100人年，显著低于血清阴性者的1.8/100人年，经年龄、性别和居住乡镇校正后，可以降低58.5%（95%CI 44.8~68.7）的感染风险；在OI-A的103个月随访中，对应可以降低56.2%（45.1~65.1）的感染风险；且保护作用在随访期间均未见明显衰减（图2）。研究团队进一步对保护性抗体水平进行了探索，结果显示基线抗HEV IgG浓度与再感染发生风险呈非线性量效关系，抗体水平≥0.25 WU/mL即可将感染风险降低至少50%，而≥5.0 WU/mL者在观察期内无感染事件发生。在临床结局方面，持续10年的肝炎监测共发现10例戊肝患者，其中2例来自血清阳性组，经校正后可降低71.5%（-37.9~94.1）的发病风险；并且，所有6例住院病例均出现在血清阴性组，提示自然感染抗体不仅能降低发病风险，还能显著减轻疾病严重程度。此外，血清阳性感染者的ALT升高幅度更小，抗体增幅更低，进一步支持其临床表现更轻。

图2 戊肝自然感染抗体针对再感染的保护作用

总而言之，本研究通过长期队列数据，首次在人群水平证实戊肝自然感染抗体的长期保护作用，并对戊肝保护性抗体水平进行了进一步探索，加深了对相关领域的理解。需要强调的是，鉴于戊肝自然感染抗体提供的保护作用比较有限，并且HEV感染在孕妇、基础肝病人群及免疫低下人群中可能导致严重后果，依赖自然感染建立群体免疫既不现实也不安全，在HEV高流行地区推广安全高效的疫苗仍然具有重要的公共卫生价值。

近日，该研究成果以题为“Long-term protection from naturally acquired immunity against hepatitis E virus reinfection”的研究论文在线发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。实验室刘晓辉、江苏省东台市疾控中心臧霞为论文共同第一作者。实验室张军、庄春兰、黄守杰为论文共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、福建省自然科学基金、中央高校基本科研业务费及中国博士后科学基金等项目资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66188-8