大鼠戊型肝炎病毒（rat hepatitis E virus，简称HEVrat）属于戊型肝炎病毒科的罗卡属鼠类种（Rocahepevirus ratti）基因1型，早期研究显示该病毒在大鼠种群中广泛传播。2017年，研究人员首次观察到HEVrat能够感染人类并引发肝炎（Emerg Infect Dis, 2018），表明其具有潜在的人畜共患性并因此受到广泛关注。截至2025年3月，亚洲及欧洲地区已陆续报告37例HEVrat感染病例，提示该病毒对人类的感染并非罕见个案，溢出感染仍持续发生。然而，HEVrat在人群中的既往感染情况一直缺乏适合的检测方法，导致无法对该病毒在人群中的溢出风险及致病性进行有效的评估。造成这一现状的最主要原因之一在于，相较于人群中主要传播的戊型肝炎病毒帕斯拉属巴拉扬尼种（Paslahepevirus balayani，简称HEVb），HEVrat的衣壳蛋白同源性约为55%。两种抗原与既往暴露人群血清的反应性存在明显异质性，同时又存在一定的交叉反应性（J Hepatol，2021；JHEP Rep，2023），这使得通过简单的抗原反应性，难以准确区分HEVrat与HEVb的既往暴露人群。
鉴于此，实验室研究团队开发了基于抗原竞争法的“区分抗体应答激发 (Distinguishing Antibody Response Elicitation，DARE)”的检测路线（图1A）。该技术分别使用两种病毒衣壳蛋白偶联的磁珠，通过与底板包被的衣壳蛋白竞争血清中IgG的结合，定量化衡量两种病毒衣壳蛋白的既往暴露权重。并利用衣壳抗原免疫的小鼠血清以及既往感染的沙鼠血清，初步建立了评估既往暴露情况的标准化流程及合理可判别阈值（图1B）。
图1 建立识别HEV抗体应答的DARE方法（A）、应用于大人群的标准化流程及合理可判别阈值（B）
基于新开发的DARE技术，研究团队对来自我国的两组人群标本进行了分析。第一组标本来自生物多样性热点地区云南省的医院就诊人群，第二组标本来自HEVb较高发的东部沿海地区江苏省的体检人群。研究数据显示，在排除部分难以判别的阈值灰区标本后，云南省标本中HEVrat潜在暴露率达到26.59%（230/865），明显超出预期；而江苏省标本的HEVrat潜在暴露率为1.08%（13/1196），两组数据形成了鲜明对比（图2）。这表明在云南省，HEVrat向人群的感染溢出可能已较为普遍。从HEVb的暴露情况来看，云南省与江苏省标本的潜在暴露率分别为29.24%（253/865）与38.96%（466/1196），与国内既往研究数据高度吻合，也进一步支持了前述研究结果的可靠性。
图2 第一组和第二组人群中HEVrat和HEVb的既往暴露率
此外，研究团队还在云南省标本中检出了6份HEVrat RNA阳性标本，提示存在现症感染。值得注意的是，这6例对象均非因肝炎就诊，并且仅有1例出现ALT的轻度升高（约90 IU/L）、但未伴随有其他肝炎症状。核酸测序结果显示，上述人来源HEVrat病毒基因与云南本地分离大鼠来源毒株rat-1d高度相似（同源性99.35–100%）（Virus Res, 2024）。后续对来自两省的ALT异常人群样本的核酸分析显示，虽均检测到了HEVb核酸阳性，但未发现HEVrat核酸阳性，表明在两地肝炎患者群体中，相较于HEVb，HEVrat的现症感染可能并不常见。这一系列结果提示在云南省所发现的HEVrat向人群的溢出感染似乎尚未造成显著的肝炎相关疾病负担。
综上所述，该研究建立了能有效区分HEVrat与HEVb既往暴露的DARE方法，并通过我国有限地区的样本发现HEVrat的既往暴露风险可能远超此前认知，其人兽共患风险值得持续关注。同时，该研究结果也表明我国戊型肝炎负担仍以HEVb为主，HEVrat的整体致病风险仍需持续对其开展动态监测，以便及时主动应对潜在的突发公共卫生风险。
近日，该研究成果以“Substantial spillover burden of rat hepatitis E virus in humans”为题在线发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。实验室陈子豪、李光辉，勐海县人民医院王利凤，勐海县疾病预防控制中心张永德为该论文共同第一作者。实验室夏宁邵、郑子峥，复旦大学公共卫生学院陆一涵，北京大学基础医学院王麟为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、重大新药创制科技重大专项、中国博士后科学基金、中国医学科学院创新单元项目、福建省自然科学基金、上海市市级科技重大专项、中央高校基本科研业务费专项资金等项目的支持。同时，该研究得到了香港大学微生物系Siddharth Sridhar教授、大理大学公共卫生学院尹家祥教授的大力帮助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-59345-6
