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治疗性抗体

 一、治疗性抗体药物研究的总体目标 

 针对治疗性抗体药物研发的关键技术环节,突破支撑产业自主创新和科技服务的瓶颈;完成若干具有重大市场前景的自主创新治疗性抗体药物的筛选、分子改造和成药性评估,获得临床候选抗体药物分子,从而推进其进入产业转化的具体实施阶段,形成国内领先、国际有影响的创新性抗体药物研发平台。

 二、中心的治疗性抗体技术平台 

 中心已建立了较成熟的各类抗体筛选验证平台,拥有小鼠、大鼠、猴源和人源抗体筛选体系,各类丰富的细胞模型和动物模型、SPF级动物实验室,并拥有自动化高内涵成像分析系统、流式细胞仪、全自动液体工作站、糖型分析仪等重要仪器设备。中心构建了多种病原体和肿瘤的大容量抗体库,通过细胞模型和动物模型的评估,从中筛选出创新性候选治疗性抗体。

中心已建立基于噬菌体抗体库技术的抗体人源化、亲和力成熟等抗体分子改造技术体系,基于CHO、HEK293细胞的瞬时表达体系,及在CHO K1细胞进行基因编辑基础上建立的稳定细胞株构建技术体系,基于自主研发无血清培养基的抗体小试生产工艺技术体系,由表达水平、产品质量、制剂工艺、加速稳定性评估、非人灵长类的半衰期评估等组成的抗体成药性评估技术体系。这些平台的建立为创新性候选治疗性抗体的分子改造和评估,并从中筛选出临床候选分子奠定了良好的基础。

 三、中心的创新性治疗性抗体成果

 基于以上研发平台,中心已获得一批较有希望的候选治疗性抗体,相关研究已申请一系列发明专利并发表研究论文。

 乙肝治疗性抗体。现有药物清除HBsAg的疗效十分有限,针对慢性HBV感染者发展创新的更为有效地清除病毒,尤其是能有效清除HBsAg或大幅降低HBsAg水平的创新治疗药物和方法,是迫切而必要的。利用高复制的HBV转基因小鼠模型,中心从500余株针对HBV各种蛋白的单克隆抗体库(Journal of Hepatology,2012)中发现针对HBV外膜蛋白上的一个特定表位的抗体能有效清除HBV病毒及HBsAg,单剂给药可持续抑制20天以上,也能有效降低转基因鼠肝内的病毒水平(Gut,2016)。目前已顺利完成该抗体的人源化改造和成药性评估。

 呼吸道合胞病毒(RSV)治疗性抗体。RSV是引发儿童因下呼吸道感染致死的第三大病因,儿童在2岁前几乎全部感染RSV,超过10%的发病儿童需入院治疗并导致高医疗负担。该病毒至今缺乏特异性治疗手段。中心通过与美国国立卫生研究院(NIH)疫苗中心合作,发现了位于呼吸道合胞病毒表面膜融合蛋白的新型结构基础(Science,2013)并发现了一个位于其上的功能性靶点(发明专利申请号201310082338.1),研究显示识别该靶点的单抗在体外细胞模型上效价达到了上市抗体药物Synagis的100倍,可发展为潜在的抗RSV特异性治疗手段。

 在流感治疗性抗体研究方面,中心发现了能广谱识别十几种H5N1变异病毒的广谱中和单抗,为治疗禽流感提供了新的替代途径。该研究获得美国KPCB公司的风险投资。在季节性流感治疗性抗体研究方面,中心发现了能够广谱识别1918至今所有H1N1流行病毒株的广谱中和单抗,该研究获得赛诺菲巴斯德的研究合约。

  人肠道病毒71型(EV71)治疗性抗体。EV71是导致我国儿童手足口病(HFMD)疫情及重症或死亡病例的主要病原体,目前尚无特效治疗药物。中心建立了包括6个基因型的EV71毒种库,建立了新型的高通量快速中和实验方法(PLoS One, 2013; CVI, 2014),并构建了400多株EV71单抗,其中中和单抗78株,建立了首个EV71中和单抗盘(Vaccine, 2013)。其中,已获得了多株EV71广谱中和抗体及其中和表位,应用感染动物模型证明了应用于免疫治疗的可行性(Theranostics, 2014; PLoS One, 2014),可发展为潜在的新型EV71治疗手段。

PD1肿瘤治疗单抗。近年来肿瘤免疫治疗取得了巨大成功,靶向PD-1的单克隆抗体药近几年已迅速成为全球新药研发的热点。中心利用小鼠单克隆抗体技术平台筛选出两株与已报道的商业化抗体阻断功能相当的鼠源单克隆抗体,经改造后获得高人源化程度、高阻断活性的人源化抗体,可发展成为非常有潜力的抗肿瘤抗体药物。

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